PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg (pipéracilline sodique), poudre pour solution pour perfusion
| PZN | FR3750925 |
| EAN | 3400937509251 |
| Производитель | Laboratoires Gerda |
| Форма | Капли |
| Ёмкость | 1 |
| Рецепт | да |
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19.25 €
|
Аннотация
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/02/2016
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pipéracilline ................................................................................................................... 4 g
Sous forme de pipéracilline sodique
Tazobactam ................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de tazobactam sodique
Pour un flacon de poudre.
Excipient à effet notoire : Sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
Adultes et adolescents
· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique,
· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),
· Infections intra-abdominales compliquées,
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).
Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Enfants âgés de 2 à 12 ans
· Infections intra-abdominales compliquées
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA dépendent de la sévérité et du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.
Patients adultes et adolescents
Infections
La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/500 mg de tazobactam donnée toutes les 8 heures.
Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/500 mg de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients avec d’autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :
Fréquence d’administration du traitement | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg |
Toutes les 6 heures | Pneumonies sévères |
Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne | |
Toutes les 8 heures | Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites) |
Infections intra-abdominales compliquées | |
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques) |
Insuffisance rénale
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :
Clairance de la créatinine (ml/min) | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA (dose recommandée) |
> 40 | Pas d’ajustement de dose nécessaire |
20-40 | Dose maximum suggérée : 4 g/500 mg toutes les 8 heures |
< 20 | Dose maximum suggérée : 4 g/500 mg toutes les 12 heures |
Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de 2 g pipéracilline/ 250 mg tazobactam doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Dose chez les patients âgés
Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.
Population pédiatrique (2-12 ans)
Infections
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :
Dose en fonction du poids et fréquence d’administration du traitement | Indication/affection |
80 mg pipéracilline/10 mg tazobactam par kg/toutes les 6 heures | Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à des infections bactériennes* |
100 mg pipéracilline/12,5 mg tazobactam kg/toutes les 8 heures | Infections intra-abdominales compliquées* |
* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/500 mg par dose en 30 minutes.
Insuffisance rénale
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :
Clairance de la créatinine (ml/min) | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA (dose recommandée) |
> 50 | Pas d’ajustement de dose nécessaire. |
≤ 50 | 70 mg pipéracilline/8,75 mg tazobactam/kg toutes les 8 heures. |
Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline/5 mg tazobactam/kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.
Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans
La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.
Durée de traitement
La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolution clinique et bactériologique du patient.
Voie d’’administration
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).
Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipients.
Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.
Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrine et d’autres mesures d’urgence.
Des réactions cutanées graves, comme un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, ont été rapportées chez des patients recevant l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 4.8). En cas d’éruption cutanée, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance et le traitement par PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA devra être interrompu si les lésions évoluent.
Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doit être arrêté.
Le traitement avec PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.
Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.
Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.
Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.
Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg contient 9,36 mmol (216 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Myorelaxants non dépolarisants
La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourra être allongé en présence de pipéracilline.
Anticoagulants oraux
Lors d’une administration simultanée d’héparine, les anticoagulants oraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.
Méthotrexate
La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.
Probénécide
Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.
Aminoglycosides
La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.
L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.
Vancomycine
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.
Effets sur les tests de laboratoire
Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA.
Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.
Le test de Coombs direct peut être positif.
Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.
Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant de la PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c’est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.
Allaitement
La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.
Fécondité
Une étude sur la fécondité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8. Effets indésirables
Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes d’organes | Fréquent ≥ 1/100, < 1/10 | Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 | Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 | Très rare (< 1/10 000) |
Infections et infestations |
| surinfection à candida |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
| leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie | anémie, anémie hémolytique, purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement, éosinophilie | agranulocytose, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, test de Coombs direct positif, thrombocytémie |
Affections du système immunitaire |
| hypersensibilité | réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes (y compris choc) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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| hypokaliémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, hypoprotéinémie |
Affections du système nerveux |
| céphalées, insomnie |
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Affections vasculaires |
| hypotension, thrombophlébite, phlébite | rougeur |
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Affections gastro-intestinales | diarrhée, vomissements, nausées | jaunisse, stomatite, constipation, dyspepsie | colite pseudomembraneuse, douleur abdominale |
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Affections hépatobiliaires |
| augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase | hépatite, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la gamma glutamyl transférase |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané | rash, y compris rash maculopapuleux | urticaire, prurit | érythème polymorphe, dermatite bulleuse, exanthème | syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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| arthralgie, myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
| augmentation de la créatininémie | insuffisance rénale, néphrite tubulointerstitielle | augmentation de l’urémie |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
| pyrexie, réaction au point d’injection | frissons |
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Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.
Déclaration des effets indésirables suspectés.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).
Traitement
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.
Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.
Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines – inhibiteurs de beta-lactamase inclus, code ATC : J01C R05
Mécanisme d’action
La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.
Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.
Rapport phamacocinétique / pharmacodynamie
Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.
Mécanisme de résistance
Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :
· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.
· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.
De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.
Concentrations critiques
Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v 1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l
Pathogène | Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>) |
Entérobactéries | 8/16 |
Pseudomonas | 16/16 |
Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif | 8/16 |
Concentrations critiques non liées aux espèces | 4/16 |
La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.
La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, méti-S£ Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S Streptococcus pyogenes Streptococci du groupe B |
Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Micro-organismes anaérobies à Gram-positif Espèces de Clostridium Espèces d’Eubacterium Espèces de Peptostreptococcus |
Micro-organismes anaérobies à Gram-négatif Groupe des Bacteroides fragilis Espèces de Fusobacterium Espèces de Porphyromonas |
Espèces de Prevotella |
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (résistance acquise ≥10%) |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus du groupe viridans Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Espèces d’Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Espèces de Serratia |
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Corynebacterium jeikeium Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Espèces de Legionella Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
Autres micro-organismes |
Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia |
$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. + Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l’UE. £ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n’est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.
Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.
Biotransformation
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.
Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.
Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.
Populations particulières
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
L’hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.
Population pédiatrique
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.
Patients âgés
Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l’âge de la clairance de la créatinine.
Groupe ethnique
Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec pipéracilline/tazobactam.
Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d’ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n’étaient pas altérés.
Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.
Le développpement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Bicarbonate de sodium.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec un aminoglycoside. Le mélange in vitro avec un aminoglycoside peut causer une inactivation de l’aminoglycoside.
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n’a pas été établie.
L’association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l’aide d’un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.
En raison de son instabilité chimique, l’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
L’utilisation d’une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n’est pas compatible avec l’association pipéracilline/tazobactam.
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits sanguins ou des hydrolysats d’albumine.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après reconstitution et dilution: la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et condition de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Poudre en flacon en verre incolore de type II avec bouchon en chlorobutyl ou bromobutyl.
Boîte de 1, 5, 10, 12, 25, 30, 50 ou 100 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.
Utilisation intraveineuse
Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution.
Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).
Contenu du flacon | Volume de solvant* à ajouter au flacon |
2 g/250 mg (2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam) | 10 ml |
4 g/500 mg (4 g de pipéracilline et 500 mg tazobactam) | 20 ml |
*Solvants compatibles pour la reconstitution :
· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
· Eau pour préparations injectables(1)
· Glucose 5%
(1)Le volume maximum recommandé d’eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.
Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Après reconstitution, le contenu du flacon prélevé à l’aide d’une seringue contient la quantité de pipéracilline / tazobactam indiquée sur l’étiquette du flacon.
Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 100 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants :
· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
· Glucose 5%
Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES GERDA
24 RUE ERLANGER
75016 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 375 092 5 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 375 093 1 2 : poudre en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 375 094 8 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 375 095 4 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 12.
· 34009 375 097 7 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 25.
· 34009 375 098 3 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 30.
· 34009 375 100 8 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 50.
· 34009 375 101 4 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/02/2016
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pipéracilline ................................................................................................................... 4 g
Sous forme de pipéracilline sodique
Tazobactam ................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de tazobactam sodique
Pour un flacon de poudre.
Excipient à effet notoire : Sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
Adultes et adolescents
· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique,
· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),
· Infections intra-abdominales compliquées,
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).
Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Enfants âgés de 2 à 12 ans
· Infections intra-abdominales compliquées
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA dépendent de la sévérité et du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.
Patients adultes et adolescents
Infections
La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/500 mg de tazobactam donnée toutes les 8 heures.
Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/500 mg de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients avec d’autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :
Fréquence d’administration du traitement | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg |
Toutes les 6 heures | Pneumonies sévères |
Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne | |
Toutes les 8 heures | Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites) |
Infections intra-abdominales compliquées | |
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques) |
Insuffisance rénale
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :
Clairance de la créatinine (ml/min) | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA (dose recommandée) |
> 40 | Pas d’ajustement de dose nécessaire |
20-40 | Dose maximum suggérée : 4 g/500 mg toutes les 8 heures |
< 20 | Dose maximum suggérée : 4 g/500 mg toutes les 12 heures |
Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de 2 g pipéracilline/ 250 mg tazobactam doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Dose chez les patients âgés
Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.
Population pédiatrique (2-12 ans)
Infections
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :
Dose en fonction du poids et fréquence d’administration du traitement | Indication/affection |
80 mg pipéracilline/10 mg tazobactam par kg/toutes les 6 heures | Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à des infections bactériennes* |
100 mg pipéracilline/12,5 mg tazobactam kg/toutes les 8 heures | Infections intra-abdominales compliquées* |
* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/500 mg par dose en 30 minutes.
Insuffisance rénale
La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :
Clairance de la créatinine (ml/min) | PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA (dose recommandée) |
> 50 | Pas d’ajustement de dose nécessaire. |
≤ 50 | 70 mg pipéracilline/8,75 mg tazobactam/kg toutes les 8 heures. |
Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline/5 mg tazobactam/kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.
Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans
La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.
Durée de traitement
La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolution clinique et bactériologique du patient.
Voie d’’administration
PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).
Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique 6.6.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipients.
Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.
Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrine et d’autres mesures d’urgence.
Des réactions cutanées graves, comme un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, ont été rapportées chez des patients recevant l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 4.8). En cas d’éruption cutanée, les patients devront faire l’objet d’une étroite surveillance et le traitement par PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA devra être interrompu si les lésions évoluent.
Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doit être arrêté.
Le traitement avec PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.
Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.
Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.
Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.
Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA 4 g/500 mg contient 9,36 mmol (216 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Myorelaxants non dépolarisants
La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourra être allongé en présence de pipéracilline.
Anticoagulants oraux
Lors d’une administration simultanée d’héparine, les anticoagulants oraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.
Méthotrexate
La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.
Probénécide
Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.
Aminoglycosides
La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.
L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.
Vancomycine
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.
Effets sur les tests de laboratoire
Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA.
Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.
Le test de Coombs direct peut être positif.
Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.
Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant de la PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. PIPERACILLINE TAZOBACTAM GERDA doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c’est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.
Allaitement
La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.
Fécondité
Une étude sur la fécondité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8. Effets indésirables
Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classes de systèmes d’organes | Fréquent ≥ 1/100, < 1/10 | Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 | Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 | Très rare (< 1/10 000) |
Infections et infestations |
| surinfection à candida |
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
| leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie | anémie, anémie hémolytique, purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement, éosinophilie | agranulocytose, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, test de Coombs direct positif, thrombocytémie |
Affections du système immunitaire |
| hypersensibilité | réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes (y compris choc) |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|
|
| hypokaliémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, hypoprotéinémie |
Affections du système nerveux |
| céphalées, insomnie |
|
|
Affections vasculaires |
| hypotension, thrombophlébite, phlébite | rougeur |
|
Affections gastro-intestinales | diarrhée, vomissements, nausées | jaunisse, stomatite, constipation, dyspepsie | colite pseudomembraneuse, douleur abdominale |
|
Affections hépatobiliaires |
| augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase | hépatite, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la gamma glutamyl transférase |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | rash, y compris rash maculopapuleux | urticaire, prurit | érythème polymorphe, dermatite bulleuse, exanthème | syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
| arthralgie, myalgie |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
| augmentation de la créatininémie | insuffisance rénale, néphrite tubulointerstitielle | augmentation de l’urémie |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
| pyrexie, réaction au point d’injection | frissons |
|
Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.
Déclaration des effets indésirables suspectés.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).
Traitement
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.
Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.
Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines – inhibiteurs de beta-lactamase inclus, code ATC : J01C R05
Mécanisme d’action
La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.
Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.
Rapport phamacocinétique / pharmacodynamie
Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.
Mécanisme de résistance
Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :
· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.
· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.
De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.
Concentrations critiques
Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v 1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l
Pathogène | Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>) |
Entérobactéries | 8/16 |
Pseudomonas | 16/16 |
Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif | 8/16 |
Concentrations critiques non liées aux espèces | 4/16 |
La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.
La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, méti-S£ Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S Streptococcus pyogenes Streptococci du groupe B |
Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Micro-organismes anaérobies à Gram-positif Espèces de Clostridium Espèces d’Eubacterium Espèces de Peptostreptococcus |
Micro-organismes anaérobies à Gram-négatif Groupe des Bacteroides fragilis Espèces de Fusobacterium Espèces de Porphyromonas |
Espèces de Prevotella |
ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (résistance acquise ≥10%) |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Enterococcus faecium$,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus du groupe viridans Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Acinetobacter baumannii$ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Espèces d’Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Espèces de Serratia |
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES |
Micro-organismes aérobies à Gram-positif Corynebacterium jeikeium Micro-organismes aérobies à Gram-négatif Espèces de Legionella Stenotrophomonas maltophilia+,$ |
Autres micro-organismes |
Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia |
$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. + Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l’UE. £ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.
Distribution
La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n’est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.
Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.
Biotransformation
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.
Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.
Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.
Populations particulières
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.
La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
L’hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.
Population pédiatrique
Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.
Patients âgés
Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l’âge de la clairance de la créatinine.
Groupe ethnique
Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec pipéracilline/tazobactam.
Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d’ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n’étaient pas altérés.
Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.
Le développpement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Bicarbonate de sodium.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec un aminoglycoside. Le mélange in vitro avec un aminoglycoside peut causer une inactivation de l’aminoglycoside.
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n’a pas été établie.
L’association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l’aide d’un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.
En raison de son instabilité chimique, l’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
L’utilisation d’une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n’est pas compatible avec l’association pipéracilline/tazobactam.
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits sanguins ou des hydrolysats d’albumine.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après reconstitution et dilution: la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et condition de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Poudre en flacon en verre incolore de type II avec bouchon en chlorobutyl ou bromobutyl.
Boîte de 1, 5, 10, 12, 25, 30, 50 ou 100 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.
Utilisation intraveineuse
Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution.
Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).
Contenu du flacon | Volume de solvant* à ajouter au flacon |
2 g/250 mg (2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam) | 10 ml |
4 g/500 mg (4 g de pipéracilline et 500 mg tazobactam) | 20 ml |
*Solvants compatibles pour la reconstitution :
· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
· Eau pour préparations injectables(1)
· Glucose 5%
(1)Le volume maximum recommandé d’eau pour préparations injectables par dose est de 50 ml.
Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par une seringue. Après reconstitution, le contenu du flacon prélevé à l’aide d’une seringue contient la quantité de pipéracilline / tazobactam indiquée sur l’étiquette du flacon.
Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume désiré (par ex. 50 ml à 100 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants :
· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)
· Glucose 5%
Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES GERDA
24 RUE ERLANGER
75016 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 375 092 5 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 375 093 1 2 : poudre en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 375 094 8 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 375 095 4 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 12.
· 34009 375 097 7 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 25.
· 34009 375 098 3 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 30.
· 34009 375 100 8 0 : poudre en flacon (verre). Boîte de 50.
· 34009 375 101 4 1 : poudre en flacon (verre). Boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.